制藥行業趨勢：水活度測量（下）

2022-06-27

本期我們為制藥用戶帶來更加詳細具體的水活度在制藥領域的應用案例。我們一起先睹為快吧。

晶體賦形劑的臨界水活度

賦形劑具有許多功能，可作為填充劑，保護固體藥物制劑產品中的活性藥物成分（API）。 通常，這些賦形劑的基質是結晶的或無定形的。

對于晶體賦形劑，化合水或潮解水的加入或損失會導致產品質量的不良變化，例如溶解特性的改變或API 功效的降低。這些是熱力學的變化過程，因此與水活度相關。

吸濕等溫線，描述水分含量與水活度的關系，將清晰顯示晶線材料在該等溫線上發生90°轉彎的急劇變化（圖1）2。發生這種變化時的水活度稱為“臨界水活度”。避免晶體賦形劑出現問題的關鍵是根據吸濕等溫線確定臨界水活度，確認水活度在安全范圍內。

任何加入的賦形劑都應監測水活度，以確保滿足規范。

圖1. 顯示晶體材料潮解的吸濕等溫線（3）

無定形賦形劑的關鍵水活度

無定形賦形劑通常水分含量低，處于亞穩態玻璃狀。它們為API提供保護的能力取決于它們在產品的整個生命周期中保持玻璃態。

賦形劑基質從玻璃態到橡膠態的轉變，稱為"玻璃相變"，將導致結構塌陷，流動性增加，溶解性改變，結塊和結晶的敏感性增加4。由此產生的后果是產品將無法很好地流動，壓縮或壓片，并且可能過早溶解。溫度或水活度的改變會引起玻璃相變。  產品發生玻璃相變的水活度稱為“臨界水活度”，可以從吸濕等溫線的急劇變化處看出（圖2）5。為了保持無定形賦形劑的功能，確定臨界水活度并采取措施確保產品的水活度在產品的整個生命周期中保持在臨界水活度以下是很關鍵的。

圖2. 吸濕等溫線表明了玻璃化轉變的臨界水活度。 低于臨界水活度，產品保持穩定。 高于臨界水活度，產品變得不穩定，保質期縮短5

水活度和微生物安全

微生物需要獲得足夠能量的水，以允許水進入細胞。這種水對于維持膨壓和正常的代謝活動至關重要。微生物周圍水的能量用水活度來描述，水要進入微生物，微生物內部的水活度必須低于其周圍環境的水活度。換句話說，水活度不是供微生物生長的水，而是決定了水是否可以進出細胞的水的能量。當微生物遭遇水活度低于其內部水活度的環境，它經歷滲透脅迫，水離開細胞，從而降低膨壓并導致代謝活動停止（圖3）。作為回應，生物體將試圖通過溶質的濃度來控制其內部水活度。這種降低內部水活度的能力是每種生物體所*有的，這就是為什么不同的微生物具有不同的極限生長的最小水活度（表1）7。

請注意，水分含量并未被提及對微生物生長有影響，因為決定微生物能否獲得水的不是水分含量，而是水活度（能量），即生物體內部的水活度。因此，控制微生物污染風險在限值內的任何努力，以及伴隨的微生物限度檢查的減少，都必須以水活度測量為依據而不是水分含量。

表1.各種微生物生長所需的水活度限值

水活度和原料藥的降解

固體制劑的水活度小于 0.70 aw時，表明微生物生長被抑制。但是，此范圍內的產品  并沒有無限的保質期。對于水活度在0.40–0.70 aw 范圍內的產品，API 的化學降解是失效模式的有力候選，因為其反應速率處于最大值。一般來說，隨著水活度的增加，反應速率也會增加8。導致API降解的最常見反應是水解，盡管脂質氧化（酸敗）和酶促反應也可能在API損失中發揮作用。 有效的防止這些導致API顯著損失反應發生的方法是將它們加工成低水活度，使反應速率最小，然后選擇適當的賦形劑使其能很好地保持水活度。

利用水活度跟蹤水分變化

如吸濕等溫線所顯示的，水活度的增加伴隨著水分增加；但是，這種關系是非線性的，并且對于每個產品來說都是的。等溫線斜率的增加表明吸濕性增加，這將限制水分被吸收時水活度的變化。這通常是賦形劑的理想特性，因為它允許產品吸收水分，同時仍然保持API的水活度在限制降解反應速率的水平上，如前一節所示。

API 的水活度增加到不安全水平的另一種方式是通過多組分藥物（如膠囊）中的水分遷移。如果組分均處于不同的水活度狀態，則無論其水分含量如何，水都會在組分之間移動。水分從高水活度（能量）遷移到低水活度9。水分將繼續在組分之間移動，直到達到水活度的平衡，這取決于每個組分的吸濕等溫線，而不是初始水活度之間的中間點（圖4）。如果API的水活度增加，它可能處于足夠高的水平以加速降解。為避免此問題，組分必須配制為具有相同的水活度。

圖 4. 具有不同的初始水活度的兩種組分的產品的水分吸附等溫線

黑點表示初始水活度，而箭頭表示每個組分的水分遷移方向以及伴隨的水分含量變化。 虛線表示組分的水活度將進入平衡狀態，水分遷移將停止。等溫曲線與虛線線相交的點表示最終水活度時各組分的水分含量9。

最重要的說明

在藥品質量控制和配方研究中，水活度有時是一個被忽略和低估的參數 。 此外，它還為優化產品穩定性提供了關鍵信息。潮解、凝固和結塊、溶解、微生物敏感性、API降解等問題可以通過確定產品的理想水活度范圍和將水活度測量作為批量檢查的常規參數來解決。由于水活度處于這個理想范圍，大多數藥品也符合減少微生物限度檢查，從而節省時間并降低生產成本。